Lutathera CA 370 MBq/ml solution pour perfusion

Novartis Pharma Schweiz AG

Composition

Principes actifs

Lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide.

Excipients

Acide acétique, acétate sodique 0,66 mg/ml, acide gentisique, acide ascorbique, acide pentétique, chlorure de sodium 6,85 mg/ml, hydroxyde de sodium 0,64 mg/ml, eau pour préparations injectables.

Chaque millilitre de solution contient jusqu'à 0,14 mmol (3,24 mg) de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Lutathera CA est administré par voie intraveineuse uniquement.

Lutathera CA est une solution pour perfusion stérile, limpide, incolore ou légèrement jaune, pH 4,5–6,0.

Spécifications à expiration:

Pureté radiochimique: lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide ≥95%

Pureté radionucléidique: lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide > 99,9%

Pureté radionucléidique: lutécium-177m (^177mLu) < 0,1%

Un ml de solution contient 370 MBq de lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide à la date et à l'heure de calibration.

L'activité totale par flacon est de 7 400 MBq (+/- 10%) à la date et à l'heure de la perfusion.

Etant donné l'activité volumique fixée de 370 MBq/ml à la date et à l'heure de calibration, l'ajustement de l'activité totale par rapport à la date et à l'heure de la perfusion est effectué en remplissant le flacon avec un volume ajusté entre 20,5 ml et 25 ml par flacon afin de fournir la quantité de radioactivité requise à la date et à l'heure de la perfusion.

Indications/Possibilités d’emploi

Lutathera CA est indiqué chez l'adulte pour le traitement des tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques (TNE GEP) au stade métastatique ou inopérables et progressives, bien différenciées (G1 et G2) et exprimant des récepteurs de la somatostatine.

Posologie/Mode d’emploi

Médicament réservé à l'usage hospitalier, qui ne peut être administré que par des personnes expérimentées titulaires du titre de formation postgraduée en médecine nucléaire.

Etant donné la quantité de radioactivité administrée, le patient doit être placé après le traitement dans une chambre isolée. Les mesures de précautions relatives à la radioprotection doivent être respectées, voir les rubriques «Mises en garde et précautions» ainsi que «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation/Radioprotection».

Avant le début du traitement par Lutathera CA, une imagerie des récepteurs de la somatostatine (scintigraphie ou tomographie par émission de positons [TEP]) doit confirmer la surexpression de ces récepteurs sur les tissus tumoraux avec une fixation par les foyers tumoraux au moins aussi élevée que la fixation hépatique normale.

Posologie usuelle

Adultes

En règle générale, le protocole thérapeutique recommandé chez l'adulte consiste en 4 administrations par voie intraveineuse de 7 400 MBq chacune. Un délai de 8 semaines (± 1 semaine) doit être respecté entre chaque perfusion (voir également la rubrique «Adaptation de la dose»).

Solution d'acides aminés

Afin de protéger la fonction rénale, une solution d'acides aminés contenant de la L-lysine et de la L-arginine doit être administrée par voie intraveineuse pendant 4 heures (voir Tableau 1 et Tableau 2). La perfusion de la solution d'acides aminés doit être initiée 30 minutes avant le début de l'administration de Lutathera CA.

La perfusion de la solution d'acides aminés et celle de Lutathera CA par des accès veineux distincts dans chacun des bras du patient est la procédure préférée. Si toutefois, en raison de veines difficiles ou des préférences de l'institution/l'hôpital, deux accès veineux ne sont pas possibles, la perfusion de la solution d'acides aminés et celle de Lutathera CA peuvent être réalisées par le même accès via un robinet à trois voies; il convient dans ce cas de surveiller le débit et l'ouverture de l'accès. La dose de la solution d'acides aminés ne doit pas être réduite, même en cas d'administration d'une dose réduite de Lutathera CA.

Compte tenu de la grande quantité de solution d'acides aminés et des volumes considérables que les solutions commerciales disponibles nécessitent pour remplir les spécifications mentionnées ci-dessus, la solution en préparation magistrale est considérée comme le produit de choix du fait de son plus faible volume à perfuser et de sa plus faible osmolalité. La solution d'acides aminés peut être préparée à la demande, en tenant compte des bonnes pratiques de préparation de médicaments stériles de l'hôpital et de la composition donnée au Tableau 1.

Tableau 1: Composition de la solution d'acides aminés en tant que préparation magistrale

Le pH de la solution d'acides aminés en tant que préparation magistrale suivant la composition décrite dans le Tableau 1 doit être ajusté à 7,4 ± 0,2 en utilisant de l'hydroxyde de sodium (NaOH).

En variante, certaines solutions d'acides aminés du commerce peuvent être utilisées si elles sont compatibles avec les spécifications indiquées dans le Tableau 2.

Tableau 2: Spécification pour les solutions d'acides aminés du commerce

Surveillance du traitement

Des analyses biologiques sont nécessaires avant chaque administration et en cours de traitement afin de réévaluer l'état du patient et d'adapter le protocole thérapeutique si nécessaire (dose, intervalle entre les perfusions, nombre de perfusions).

Les analyses biologiques minimales à réaliser avant chaque perfusion sont les suivantes:

·Hématologie (hémoglobine [Hb], numération des leucocytes avec formule sanguine, nombre de plaquettes)

·Fonction rénale (créatinine sérique et clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft-Gault)

·Fonction hépatique (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT], albumine sérique, rapport normalisé international (INR) et bilirubine).

Ces analyses doivent être réalisées au moins une fois dans les 2 à 4 semaines avant l'administration et une fois juste avant l'administration. Il est également recommandé de réaliser ces analyses toutes les 4 semaines pendant au moins 3 mois suivant la dernière perfusion de Lutathera CA et tous les 6 mois par la suite afin de détecter de possibles effets indésirables retardés (voir la rubrique «Effets indésirables»). La posologie peut être modifiée si nécessaire selon les résultats des analyses biologiques.

Adaptation de la dose

La prise en charge des effets indésirables sévères ou intolérables du médicament peut nécessiter une interruption temporaire de l'administration (allongement de l'intervalle entre les doses de 8 à 16 semaines maximum), une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par Lutathera CA. (voir Tableau 3 et Figure 1).

Tableau 3: Modifications posologiques recommandées en cas d'effets indésirables (EI)

Figure 1: Schéma d'indications pour les modifications de doses

TMD: toxicité modifiant la dose

Parmi les autres raisons d'envisager une interruption temporaire de la dose de Lutathera CA, on relèvera l'apparition d'une maladie intercurrente (par exemple une infection des voies urinaires) qui, selon le médecin, pourrait accroître les risques associés à l'administration de Lutathera CA et qui doit être résolue ou stabilisée pour que le traitement puisse reprendre; et une intervention chirurgicale majeure, auquel cas le traitement par Lutathera CA devrait être suspendu pendant 12 semaines après la date de l'intervention.

Populations spécifiques

Patients âgés

Il n'a pas été observé de différence dans les résultats d'essais cliniques en termes de réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Cependant, comme le risque de présenter une toxicité hématologique est plus élevé chez les patients âgés (≥70 ans), un suivi rapproché permettant une adaptation rapide de la dose est recommandé dans cette population.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

L'activité à administrer doit être considérée avec attention chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, une augmentation de l'exposition aux rayonnements étant possible. Le profil pharmacocinétique et la sécurité du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale en phase terminale préexistantes n'ont pas été étudiés. Le traitement par Lutathera CA est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 30 ml/min (voir la rubrique «Contre-indications»). Le traitement par Lutathera CA des patients ayant une clairance de la créatinine < 40 ml/min comme valeur initiale (en utilisant la formule de Cockcroft Gault) n'est pas recommandé. Aucune adaptation posologique n'est recommandée pour les patients insuffisants rénaux ayant une clairance de la créatinine ≥40 ml/min préexistante. Cependant, ce médicament étant connu pour être principalement éliminé par les reins, la fonction rénale doit être surveillée plus fréquemment pendant le traitement car ces patients peuvent être exposés à un risque plus élevé de toxicité.

Pour des informations complémentaires sur la prise en charge des patients atteints d'une toxicité rénale, voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» (Tableau 3) et «Mises en garde et précautions».

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L'activité à administrer doit être considérée avec attention chez les patients présentant une insuffisance hépatique, une augmentation de l'exposition aux rayonnements étant possible. Le profil pharmacocinétique et la sécurité du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide chez les patients présentant des troubles sévères préexistants de la fonction hépatique (bilirubine totale > 3 fois la limite supérieure de la normale indépendamment des ASAT) n'a pas été étudié. Par conséquent, le traitement par Lutathera CA n'est pas recommandé chez ces patients. Les patients présentant un trouble de la fonction hépatique préexistant, chez lesquels la bilirubine totale est plus de 3 fois supérieure à la limite supérieure de la normale ou dont l'albuminémie est < 30 g/L et l'INR > 1,5, ne doivent être traités par Lutathera CA qu'après une évaluation soignée du rapport bénéfice-risque.

Pour la conduite à tenir chez des patients présentant une hépatotoxicité, voir le Tableau 3 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et la rubrique «Mises en garde et précautions».

Population pédiatrique

Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Lutathera CA chez les enfants et les adolescents dans l'indication du traitement des TNE GEP (excluant le neuroblastome, le neuroganglioblastome et le phéochromocytome). Lutathera CA n'est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pédiatrique.

Prémédication

Antiémétiques

Une prémédication avec des antiémétiques doit être administrée en prévoyant un délai de temps suffisant avant le début de la perfusion de la solution d'acides aminés. Veuillez-vous reporter aux informations posologiques complètes des antiémétiques pour connaître les instructions relatives à l'administration.

Si pendant la perfusion de la solution d'acides aminés et malgré l'administration antérieure d'un antiémétique, de fortes nausées ou vomissements surviennent, un antiémétique d'une autre classe pharmacologique peut être administré.

Médication concomitante avec des analogues de la somatostatine:

Avant de débuter le traitement par Lutathera CA: interrompre l'administration d'analogues de la somatostatine à libération prolongée (tel que l'octréotide à libération prolongée [LP]) au moins 4 à 6 semaines avant le début du traitement par Lutathera CA. Si nécessaire, administrer de l'octréotide à courte durée d'action, jusqu'à 24 heures avant l'administration de Lutathera CA (voir la rubrique «Interactions»).

Pendant le traitement par Lutathera CA: dans les 4 à 6 semaines précédant chaque perfusion de Lutathera CA, ne pas administrer d'octréotide LP. Afin de contrôler les symptômes de la maladie pendant le traitement par Lutathera CA, de l'octréotide à courte durée d'action peut-être administré au patient, mais doit être suspendu au moins 24 heures avant chaque perfusion de Lutathera CA.

Après le traitement par Lutathera CA: continuer l'administration d'octréotide LP 30 mg par voie intramusculaire toutes les 4 semaines après la fin du traitement par Lutathera CA, si indiqué cliniquement.

Mode d'administration

Lutathera CA est destiné à être administré par voie intraveineuse. C'est un médicament radiopharmaceutique prêt à l'emploi à usage unique seulement.

Instructions d'administration

La méthode de perfusion pour l'administration de la dose recommandée peut être la méthode par gravité, la méthode par pompe péristaltique ou la méthode par pompe à seringue. Le personnel médical traitant peut utiliser d'autres méthodes connues pour être appropriées et sûres, en particulier lorsqu'une réduction de la dose est nécessaire.

En cas d'utilisation de la méthode par gravité ou de la méthode par pompe péristaltique, Lutathera CA doit être perfusé directement depuis le contenant original. La méthode par pompe péristaltique ou par pompe à seringue doit être utilisée lorsqu'une dose réduite de Lutathera CA est administrée après une modification de la dose en raison d'une réaction indésirable (voir le Tableau 3). L'utilisation de la méthode par gravité pour l'administration d'une dose réduite de Lutathera CA peut entrainer l'injection d'une quantité erronée de Lutathera CA lorsque la dose n'est pas ajustée avant l'administration. Au cours de l'administration, les mesures de précautions usuelles relatives à la radioprotection doivent être mises en œuvre quelle que soit la méthode de perfusion (voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation/Radioprotection»).

Lutathera CA ne doit pas être injecté en bolus.

Peu de temps après le début de la perfusion, le patient doit être surveillé quant à la radioactivité émise au moyen d'un système étalonné de mesure de la radioactivité, afin de s'assurer que la dose est délivrée. Pendant la perfusion, la radioactivité émise par le patient doit croitre régulièrement alors que la radioactivité émise par le flacon de Lutathera CA doit diminuer.

Il est recommandé de surveiller étroitement les signes vitaux du patient pendant la perfusion.

Le Tableau 4 résume les procédures nécessaires au cours d'un cycle de traitement par Lutathera CA.

Tableau 4: Procédure d'administration des antiémétiques, de la solution d'acides aminés et de Lutathera CA

Pour les instructions concernant la manipulation du médicament avant administration, voir la rubrique «Remarques particulières».

Pour la préparation du patient, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

Pour les recommandations en cas d'extravasation, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

Procédure d'administration intraveineuse

Indications pour la perfusion par gravité (avec une pince ou une pompe à perfusion)

1.Introduire une aiguille 20G, longue de 2,5 cm (aiguille courte) dans le flacon de Lutathera CA et relier par un cathéter à 500 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% (qui est utilisée pour le transport de la solution de Lutathera CA pendant la perfusion). Veiller à ce que l'aiguille courte n'entre pas en contact avec la solution de Lutathera CA dans le flacon. L'aiguille courte ne doit pas être raccordée directement au patient. La solution de chlorure de sodium ne doit pas s'écouler dans le flacon de Lutathera CA avant que la perfusion de Lutathera CA ne soit lancée. La solution de Lutathera CA ne doit pas être injectée directement dans la solution de chlorure de sodium.

2.Introduire une aiguille 18G, longue de 9 cm (aiguille longue) dans le flacon de Lutathera CA et veiller à ce que cette aiguille longue repose sur le fond du flacon de Lutathera CA pendant l'entièreté de la perfusion. L'aiguille longue est reliée au patient par un cathéter intraveineux qui est relié à la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% et est utilisé pour la perfusion de Lutathera CA au patient.

3.Une pince à roulette ou une pompe de perfusion est utilisée pour réguler le débit de la solution de chlorure de sodium via l'aiguille courte dans le flacon de Lutathera CA. La solution de chlorure de sodium, qui arrive dans le flacon par l'aiguille courte, transporte la solution de Lutathera CA depuis le flacon par le cathéter intraveineux relié à l'aiguille longue vers le patient sur une période de 30 ± 10 minutes avec une vitesse de perfusion maximum de 400 ml/h. La perfusion doit commencer avec une vitesse de perfusion plus faible, < 100 ml/h pendant les 5 à 10 premières minutes, la vitesse de perfusion étant ensuite augmentée en fonction de l'état de la veine du patient. La pression dans le flacon doit être maintenue constante tout au long de la perfusion.

4.Pendant la perfusion, s'assurer que le niveau de la solution dans le flacon de Lutathera CA reste constant. Il convient pour cela de procéder à un contrôle visuel direct à plusieurs reprises si l'on utilise un récipient blindé transparent, ou de manipuler le récipient avec une pince en cas d'utilisation d'un récipient de transport en plomb.

5.L'écoulement de Lutathera CA du flacon vers le patient doit être surveillé pendant l'entièreté de la perfusion.

6.La perfusion doit être interrompue (clamper le flacon au niveau de la tubulure avec l'aiguille longue et la conduite de solution saline) dès que la radioactivité reste stable pendant au moins cinq minutes.

7.A la suite de la perfusion, fournir au patient par voie intraveineuse, 25 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% par le cathéter veineux.

Indications pour la perfusion réalisée à l'aide d'une pompe péristaltique

1.Introduire une aiguille 20G, longue de 2,5 cm et avec filtre (aiguille d'aération courte) dans le flacon de Lutathera CA. Veiller à ce que l'aiguille courte n'entre pas en contact avec la solution de Lutathera CA dans le flacon. L'aiguille courte ne doit pas être raccordée directement au patient ni à la pompe péristaltique.

2.Introduire une aiguille 18G, longue de 9 cm (aiguille longue) dans le flacon de Lutathera CA et veiller à ce que cette aiguille longue repose sur le fond du flacon de Lutathera CA pendant l'entièreté de la perfusion. Raccorder l'aiguille longue par une tubulure appropriée à un robinet à trois voies et une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9%.

3.Relier la sortie du robinet à trois voies à la tubulure qui est raccordée à l'entrée de la pompe péristaltique. Suivre pour cela les instructions du fabricant de la pompe.

4.Remplir préalablement la tubulure avec le robinet à trois voies ouvert pour pomper la solution de Luitathera dans la tubulure jusqu'à ce qu'elle atteigne la sortie de la vanne.

5.Remplir préalablement le cathéter intraveineux qui est raccordé au patient en ouvrant le robinet à trois voies pour que la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% puisse s'écouler. La solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% est pompée jusqu'à ce qu'elle atteigne l'extrémité du cathéter.

6.Raccorder le cathéter intraveineux prérempli au patient et régler le robinet à trois voies de sorte que la solution de Lutathera CA se trouve connectée à la pompe péristaltique.

7.Administrer en perfusion le volume approprié de la solution de Lutathera CA sur une période de 30 ± 10 minutes pour délivrer la radioactivité souhaitée.

8.Une fois que la radioactivité de Lutathera CA souhaitée a été délivrée, arrêter la pompe péristaltique, puis modifier la position du robinet à trois voies de sorte que la pompe péristaltique soit reliée à la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9%. Redémarrer la pompe péristaltique et administrer au patient un rinçage intraveineux au moyen de 25 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% via le cathéter veineux.

Indications pour la perfusion par la pompe à seringue

1.Prélever le volume approprié de solution de Lutathera CA pour administrer la radioactivté souhaitée en utilisant une seringue jetable avec protection et une aiguille 18G stérile, longue de 9 cm (aiguille longue). Pour faciliter le prélèvement de la solution, une aiguille 20G, longue de 2,5 cm avec filtre (aiguille d'aération courte) peut être utilisée afin de réduire la résistance du flacon sous pression. Veiller à ce que l'aiguille courte n'entre pas en contact avec la solution de Lutathera CA dans le flacon.

2.Introduire la seringue dans la pompe blindée et placer un robinet à trois voies entre la seringue et un cathéter intraveineux qui est rempli de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% et est utilisé pour l'administration de Lutathera CA au patient.

3.Administrer en perfusion le volume approprié de solution de Lutathera CA sur une période de 30 ± 10 minutes pour délivrer la radioactivité souhaitée.

4.Une fois que la radioactivité souhaitée a été délivrée, arrêter la pompe à seringue puis modifier la position du robinet à trois voies pour rincer la seringue avec 25 ml de la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9%. Redémarrer la pompe à seringue.

5.Une fois le rinçage de la seringue terminé, effectuer un rinçage avec 25 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% du cathéter vers le patient.

Figure 2: Aperçu des méthodes d'administration

EXPOSITION AUX RAYONNEMENTS

Les analyses dosimétriques effectuées lors des études cliniques avec Lutathera CA ont conduit aux conclusions suivantes:

·L'organe critique est la moelle osseuse. Néanmoins, en utilisant la dose cumulative recommandée de Lutathera CA de 29 600 MBq (4 administrations de 7 400 MBq), il n'a pas été observé de corrélation entre la toxicité hématologique et la radioactivité totale administrée ou la dose absorbée par la moelle osseuse ni dans l'étude Erasmus de phase I/II, ni dans l'étude NETTER-1 de phase III.

·Le rein n'est pas un organe critique si une perfusion simultanée appropriée d'acides aminés est effectuée.

Globalement, les résultats des analyses dosimétriques effectuées au cours de l'étude NETTER-1 de phase III et au cours de l'étude Erasmus de phase I/II sont en accord et indiquent que le schéma posologique de Lutathera CA (4 administrations de 7 400 MBq) est sans danger.

Tableau 5: Estimation de dose absorbée de lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide issue de l'étude NETTER-1 de phase III (Olinda-Output)

*n = 18 (deux patients ont été exclus car la dose absorbée par le foie était erronée en raison de l'absorption par des métastases hépatiques)

**n = 11 (patients uniquement)

***n = 9 (patientes uniquement)

La dose de radiation des organes spécifiques, lesquels ne sont pas nécessairement des organes cibles de la thérapie, peut être influencée de manière significative par les changements physiopathologiques induits par la maladie. Ceci doit être pris en compte lors de l'utilisation de ces informations.

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «composition».

·Grossesse établie ou suspectée, ou lorsque la grossesse n'a pas été exclue (voir la rubrique «Grossesse, allaitement»).

·Insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 30 ml/min.

Mises en garde et précautions

Risques liés à l'exposition aux rayonnements

Lutathera CA contribue à l'exposition globale cumulée du patient aux radiations ionisantes sur le long terme. L'exposition cumulée aux rayonnements sur le long terme peut être associée à un risque accru de cancer.

Myélosuppression

Dans l'étude NETTER-1, les cas de myélosuppression ont été observés plus fréquemment chez les patients recevant Lutathera CA avec de l'octréotide LP que chez les patients recevant de l'octréotide LP à fortes doses (tous grades/grade 3 ou 4): anémie (81%/0) versus (54%/1%); thrombocytopénie (53%/1%) versus (17%/0); et neutropénie (26%/3%) versus (11%/0). Dans l'étude NETTER-1, le délai médian d'obtention de la numération plaquettaire la plus faible (nadir des plaquettes) a été de 5,1 mois après la première dose. Sur les 59 patients ayant développé une thrombocytopénie, une récupération plaquettaire avec un retour au niveau initial ou à la normale a été observée chez 68% d'entre eux. Le délai médian de la récupération plaquettaire était de 2 mois. Quinze des dix-neuf patients pour lesquels la récupération plaquettaire n'a pas été documentée présentaient un taux plaquettaire post-nadir. Parmi ces 15 patients, 5 ont présenté une amélioration atteignant un Grade 1, 9 un Grade 2, et 1 un Grade 3.

Les patients ayant une fonction médullaire réduite, ainsi que ceux ayant déjà reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie par faisceau externe, peuvent présenter un risque plus élevé de toxicité hématologique pendant le traitement par Lutathera CA. Le traitement n'est pas recommandé chez les patients dont la fonction hématologique est gravement altérée au départ avant et pendant le traitement par Lutathera CA (par exemple Hb < 4,9 mmol/L ou 8 g/dl, plaquettes < 75 G/L, ou leucocytes < 2 G/L), sauf si elle est exclusivement attribuée à une lymphopénie.

Surveiller la numération globulaire au départ et avant chaque administration de dose de Lutathera CA. Suspendre temporairement le traitement, adapter la posologie ou arrêter définitivement le traitement en fonction de la sévérité des effets indésirables (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi: Adaptation du traitement»).

Syndrome myélodysplasique secondaire et leucémie aiguë

Des syndromes myélodysplasiques (SMD) à survenue tardive et des leucémies aiguës (LA) ont été observés après le traitement par Lutathera CA (voir la rubrique «Effets indésirables»). Dans l'étude NETTER-1, après un délai médian de suivi de 76 mois dans la partie principale de l'étude, des cas de syndrome myélodysplasique (SMD) ont été rapportés chez 3 patients (2 patients de la partie principale de l'étude et 1 patient de la partie de dosimétrie de l'étude; 2,3%) recevant Lutathera CA et de l'octréotide LP, mais aucun cas n'a été rapporté chez des patients ayant reçu de l'octréotide LP à fortes doses. Dans l'étude Erasmus, 16 patients (2,0%) ont développé un SMD et 4 (0,5%) une leucémie aiguë. Le délai médian de survenue a été de 29 mois (9 à 45 mois) pour le SMD et de 55 mois (32 à 125 mois) pour la LA. L'étiologie de ces néoplasies myéloïdes secondaires liées au traitement n'est pas clairement établie. Des facteurs comme un âge > 70 ans, une insuffisance rénale, des cytopénies préexistantes, le nombre de traitements antérieurs, une exposition antérieure aux agents chimiothérapeutiques (en particulier les agents alkylants) et une radiothérapie antérieure constitueraient des risques potentiels et/ou des facteurs prédictifs pour le SMD/la LA.

Toxicité rénale

Dans l'étude Erasmus, 8 patients (< 1%) ont développé une insuffisance rénale 3 à 36 mois après l'administration de Lutathera CA. Deux de ces patients présentaient une insuffisance rénale sous-jacente ou des facteurs de risque d'insuffisance rénale (notamment diabète ou hypertension) et nécessitaient une dialyse.

Administrer la solution d'acides aminés recommandée avant, pendant et après l'administration de Lutathera CA (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi: solution d'acides aminés») afin de diminuer la réabsorption du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide à travers les tubules proximaux, entraînant une diminution de l'irradiation au niveau des reins. Encourager le patient à bien s'hydrater et à vider sa vessie le plus fréquemment possible la veille, le jour et le lendemain de l'administration de Lutathera CA. Surveiller la créatinine sérique et la clairance de la créatinine calculée.

Suspendre temporairement le traitement, adapter la posologie ou arrêter définitivement le traitement en fonction de la sévérité des effets indésirables (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi: Adaptation du traitement»).

Le risque de toxicité peut être accru chez les patients présentant une insuffisance rénale au départ ou des anomalies des voies rénales ou urinaires.

Pour les patients présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, un risque accru d'hyperkaliémie transitoire doit également être pris en considération (voir la rubrique «Mises en garde et précautions» concernant la solution d'acides aminés coadministrée pour la protection rénale).

Hépatotoxicité

Dans l'étude Erasmus, il a été rapporté chez 2 patients (0,25%) des hémorragies tumorales hépatiques, un œdème ou une nécrose, et l'un d'entre eux (0,12%) a présenté une congestion et une cholestase intra-hépatique. Lutathera CA étant indiqué chez de nombreux patients présentant des métastases hépatiques, il est ainsi fréquent d'observer chez ces patients une fonction hépatique de base altérée. Une augmentation du risque d'hépatotoxicité due l'exposition aux rayonnements ionisants peut être observée chez ces patients.

Surveiller les concentrations en transaminases, bilirubine et albumine sérique pendant le traitement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Suspendre temporairement le traitement, adapter la posologie ou arrêter définitivement le traitement en fonction de la sévérité des effets indésirables (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi: Adaptation du traitement»).

Hypersensibilité

Des cas de réactions d'hypersensibilité (y compris d'angio-œdèmes isolés) ont été rapportés après la mise sur le marché chez des patients traités par Lutathera CA (voir la rubrique «Effets indésirables»). En cas de réactions graves d'hypersensibilité, le traitement par Lutathera CA doit être immédiatement interrompu. Des médicaments adaptés et un équipement approprié pour le traitement de ces réactions doivent être disponibles pour une utilisation immédiate.

Crises hormonales neuroendocrines

Des crises hormonales neuroendocrines dues à la sécrétion excessive d'hormones ou de substances bioactives se manifestant par un flush, des diarrhées, un bronchospasme et de l'hypotension, sont survenues chez 2 patients (0,25%) dans l'étude Erasmus typiquement pendant le traitement par Lutathera CA ou dans les 24 heures suivant son administration. En outre, des cas d'hypercalcémie ont été rapportés chez 2 patients (0,25%). C'est pourquoi l'observation des patients doit être envisagée durant une hospitalisation d'une nuit dans certains cas (ex. patients avec un faible contrôle pharmacologique des symptômes).

Surveiller les patients en cas de flush, diarrhée, hypotension, bronchoconstriction ou tout autre signe ou symptôme relié à la maladie tumorale neuroendocrine. Administrer de fortes doses d'analogues de la somatostatine, des corticoïdes et une solution de réhydratation par voie intraveineuse tel qu'indiqué.

Nausées et vomissements

Afin de prévenir des nausées et vomissements liés au traitement, une injection intraveineuse d'antiémétiques doit être réalisée en prévoyant un délai de temps suffisant avant le début de la perfusion d'acides aminés (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Utilisation concomitante d'analogues de la somatostatine

Une utilisation concomitante d'analogues froids de la somatostatine peut être nécessaire pour le contrôle des symptômes de la maladie (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté à la suite d'un traitement par des médicaments contenant du lutétium (¹⁷⁷Lu). Les patients ayant des antécédents d'insuffisance rénale et une masse tumorale importante peuvent présenter un risque accru et doivent être traités avec prudence. La fonction rénale ainsi que l'équilibre électrolytique doivent être évalués avant et pendant le traitement.

Règles de radioprotection

Le traitement doit avoir lieu dans un service bénéficiant d'une autorisation de l'OFSP en vue de l'utilisation thérapeutique de sources de rayonnements non scellées.

En conformité avec les bonnes pratiques de radioprotection du service et avec la procédure de prise en charge du patient, l'exposition au rayonnement du patient et du personnel soignant doit être minimisée pendant et après le traitement par Lutathera CA, tout comme il convient de limiter le contact avec d'autres personnes.

Pendant l'administration de Lutathera CA, la personne traitée doit être placée dans une chambre séparée, spécifiquement équipée. L'hospitalisation et la sortie après thérapie avec des substances radioactives doivent être effectuées en accord avec l'Ordonnance sur la radioprotection, l'Ordonnance du DFI sur l'utilisation des matières radioactives ainsi que les directives du service fédéral de la santé.

Les patients doivent être encouragés à boire des quantités importantes d'eau (par exemple, au moins 1 verre d'eau par heure), la veille de la perfusion, le jour de la perfusion et le jour suivant pour faciliter l'élimination par les urines. Le patient doit également être encouragé à aller à la selle tous les jours et à utiliser un laxatif si nécessaire. Les urines et les selles doivent être éliminées selon les réglementations nationales (ordonnances et directives).

Dans la mesure où la peau du patient n'est pas contaminée, comme en cas de fuite durant la perfusion ou en raison d'une incontinence urinaire, la peau et les vomissures ne devraient pas être contaminées par la radioactivité. Cependant, lors des soins standards ou les examens avec des dispositifs médicaux ou autres instruments en contact avec la peau (ex. électrocardiogramme [ECG]), il est recommandé de prendre des mesures de protection telles que le port de gants, l'installation du matériel et des électrodes avant le début de la perfusion du produit radiopharmaceutique, le changement du matériel et de l'électrode après la mesure et éventuellement la mesure de la radioactivité des équipements après utilisation.

En accord avec les exigences de l'Ordonnance sur la radioprotection, avant la sortie, le médecin spécialiste de médecine nucléaire est tenu d'expliquer au patient, lors d'un entretien individuel, les règles de comportement à adopter vis-à-vis des proches et des tiers en matière de radioprotection ainsi que les précautions générales à respecter pendant ses activités quotidiennes après le traitement afin de limiter autant que possible l'exposition aux radiations des personnes de son entourage.

Après chaque administration, les recommandations générales suivantes ainsi que les procédures et dispositions nationales, locales et institutionnelles doivent être prises en compte:

·le contact rapproché (moins de 1 mètre) avec d'autres personnes doit être limité pendant 7 jours.

·Pour les enfants et/ou les femmes enceintes, le contact rapproché (moins de 1 mètre) doit être limité à moins de 15 minutes par jour pendant 7 jours.

·Les patients doivent dormir dans une chambre séparée d'autres personnes pendant 7 jours. Les patients doivent dormir dans des chambres séparées des enfants et/ou des femmes enceintes pendant 15 jours.

La radioactivité peut être détectée dans les urines jusqu'à 30 jours après l'administration de Lutathera CA.

Mesures recommandées en cas d'extravasation

Porter des gants jetables et étanches. La perfusion du médicament doit être immédiatement interrompue et le dispositif d'administration (cathéter, etc.) doit être enlevé. Le médecin spécialiste de médecine nucléaire et la personne responsable de la radioprotection doivent être informés.

Le matériel d'administration doit être conservé afin de mesurer la radioactivité résiduelle et de déterminer l'activité réellement administrée, et éventuellement la dose absorbée. La zone d'extravasion doit être délimitée à l'aide d'un stylo indélébile et une photo doit être prise dans la mesure du possible. Il est également recommandé d'enregistrer le moment de l'extravasation ainsi que l'estimation du volume extravasé.

Pour continuer la perfusion de Lutathera CA, il est obligatoire d'utiliser un nouveau cathéter en le plaçant dans une veine opposée, et aucun autre médicament ne doit être administré du même côté que celui où l'extravasation est survenue.

Afin d'accélérer la dispersion du produit et de prévenir sa stagnation au niveau des tissus, il est recommandé d'augmenter le flux sanguin en élevant le bras concerné. Selon le cas, une aspiration du liquide extravasé, une injection de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou l'application de compresses chaudes ou de coussins chauffants sur le site de perfusion afin d'accélérer la vasodilatation peuvent être envisagées.

Les symptômes, notamment l'inflammation et/ou la douleur, doivent être traités. Selon la situation, le médecin spécialiste de médecine nucléaire doit informer le patient à propos des risques liés à une extravasation et lui donner des conseils sur les traitements potentiels ainsi que sur la marche à suivre. La zone d'extravasation doit être surveillée jusqu'à ce que le patient sorte de l'hôpital. En fonction de sa gravité, cet événement doit être déclaré comme un effet indésirable.

Patients souffrants d'incontinence urinaire

Il est recommandé de suivre les patients souffrant d'incontinence urinaire plus fréquemment pendant le traitement. Il convient de prendre des précautions spéciales chez ces patients souffrant d'incontinence urinaire après l'administration de Lutathera CA pour éviter toute contamination radioactive. Ceci comprend en particulier la manipulation de tout matériel potentiellement contaminé par l'urine.

Patients présentant des métastases cérébrales

Aucune donnée relative à l'efficacité chez les patients présentant des métastases cérébrales n'est disponible. Par conséquent, le rapport bénéfice risque doit être évalué de manière individuelle pour ces patients.

Néoplasmes malins secondaires

L'exposition aux radiations ionisantes peut induire le développement de cancers et d'anomalies héréditaires. L'irradiation résultant d'une exposition thérapeutique peut conduire à une augmentation de l'incidence des cancers et des mutations génétiques. Dans tous les cas, il est nécessaire de s'assurer que les risques liés à une exposition aux rayonnements sont inférieurs aux risques résultant de la maladie elle-même.

Précautions à prendre dans le respect du risque environnemental, voir la rubrique «Remarques particulières».

Autres patients présentant des facteurs de risque

Un patient présentant une ou plusieurs des conditions suivantes est plus enclin à développer des effets indésirables. Par conséquent, il est recommandé de suivre ces patients plus fréquemment pendant le traitement. Se référer au Tableau 3 en cas de toxicité modifiant la dose.

·Métastases osseuses;

·Précédentes thérapies oncologiques radiométaboliques avec des composés marqués au ¹³¹I ou toute autre thérapie utilisant des sources radioactives non scellées;

·Antécédents d'autres tumeurs malignes, à moins que le patient soit considéré comme étant en rémission depuis au moins 5 ans.

Mises en garde et précautions concernant la solution d'acides aminés pour la protection rénale

Hyperkaliémie associée à la solution d'acides aminés

Une augmentation transitoire des taux de potassium sérique peut se produire chez les patients recevant de l'arginine et de la lysine. Ces taux reviennent généralement à la normale dans les 24 heures qui suivent le début de la perfusion de la solution d'acides aminés. Chez les patients présentant une réduction de la clairance de la créatinine, le risque d'hyperkaliémie transitoire peut être augmenté (voir rubrique «Toxicité rénale»).

Avant chaque administration d'une solution d'acides aminés, le taux de potassium sérique du patient doit être testé. En cas d'hyperkaliémie, il convient de passer en revue les antécédents du patient en matière d'hyperkaliémie et de médicaments concomitants. L'hyperkaliémie doit être corrigée en conséquence avant de commencer la perfusion.

En cas d'hyperkaliémie préexistante cliniquement significative, un deuxième contrôle avant la perfusion de la solution d'acides aminés doit confirmer que l'hyperkaliémie a été bien corrigée. Le patient doit être surveillé de près pour détecter les signes et symptômes d'hyperkaliémie, par exemple dyspnée, faiblesse, engourdissement, douleurs thoraciques et manifestations cardiaques (troubles de la conduction et arythmies cardiaques). Un électrocardiogramme (ECG) doit être effectué avant la sortie du patient.

Les signes vitaux doivent être surveillés pendant la perfusion, quel que soit le taux de potassium sérique de départ. Les patients doivent être encouragés à boire des quantités importantes d'eau (à savoir, au moins 1 verre par heure) la veille de la perfusion, le jour de la perfusion et le lendemain de la perfusion pour rester hydratés et faciliter l'excrétion de l'excès de potassium sérique.

Si des symptômes d'hyperkaliémie se développent pendant la perfusion de la solution d'acides aminés, des mesures correctives adéquates doivent être prises. En cas d'hyperkaliémie symptomatique grave, l'arrêt de la perfusion de la solution d'acides aminés doit être envisagé. Il conviendra de tenir compte du rapport risques/bénéfices entre la protection rénale et l'hyperkaliémie aiguë.

Insuffisance cardiaque

En raison du risque de complications cliniques liées à la surcharge volumique, l'utilisation de l'arginine et de la lysine chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque grave définie comme étant de classe III ou classe IV dans la classification NYHA (New York Heart Association) doit être utilisée avec précaution. Les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère définie comme étant de classe III ou classe IV dans la classification NYHA ne doivent être traités qu'après une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques, en tenant compte du volume et de l'osmolalité de la solution d'acides aminés.

Acidose métabolique

Une acidose métabolique a été observée avec des solutions d'acides aminés complexes administrées dans le cadre de protocoles de nutrition parentérale totale (NPT). Les changements de l'équilibre acido-basique modifient l'équilibre du potassium extracellulaire-intracellulaire et le développement de l'acidose peut être associé à des augmentations rapides du potassium plasmatique.

Teneur en sodium

Ce médicament contient 3,5 mmol (81,1 mg) de sodium par dose, soit 4% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS pour un adulte, qui est de 2 g.

Interactions

La somatostatine et ses analogues se lient de façon compétitive aux récepteurs de la somatostatine et peuvent interférer avec l'efficacité de Lutathera CA. Par conséquent, le traitement avec des analogues de la somatostatine à longue durée d'action doit être arrêté 4 à 6 semaines avant le traitement par Lutathera CA. Si nécessaire, les patients peuvent être traités avec des analogues de la somatostatine de courte durée d'action jusqu'à 24 heures avant la perfusion de Lutathera CA.

Il existe des indications selon lesquelles les glucocorticostéroïdes peuvent induire une régulation négative du récepteur de la somatostatine de sous-type 2 (SSTR2). Par conséquent, il convient d'éviter, à titre préventif, l'administration répétée de doses élevées de glucocorticostéroïdes pendant le traitement par Lutathera CA. Chez les patients ayant reçu des glucocorticostéroïdes de manière chronique, il convient d'évaluer soigneusement s'il existe une expression suffisante de la somatostatine. On ne sait pas si l'utilisation intermittente de glucocorticostéroïdes pour la prévention des nausées et des vomissements pendant l'administration de Lutathera CA peut entrainer une régulation négative de SSTR2. Par conséquent, par précaution, il convient d'éviter l'utilisation des glucocorticostéroïdes comme traitement antiémétique préventif. Dans le cas où les traitements administrés pour la prévention des nausées et des vomissements avant la perfusion de la solution d'acides aminés se révèlent insuffisants, une dose unique de glucocorticoïdes peut être utilisée, mais elle ne doit pas être administrée avant d'initier la perfusion de Lutathera CA ni dans l'heure qui suit la fin de la perfusion.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer

Il convient d'exclure toute grossesse avant d'utiliser Lutathera CA en utilisant une méthode de test valide/adéquate.

Contraception chez les hommes et les femmes

Lutathera CA peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Pendant le traitement par Lutathera CA et au minimum au cours des 7 mois suivant la fin du traitement, des mesures adaptées doivent être prises pour prévenir toute grossesse chez les patientes. Pendant le traitement par Lutathera CA et pendant au moins les 4 mois suivant la fin du traitement, des mesures appropriées doivent être prises pour éviter une grossesse chez la partenaire des patients de sexe masculin.

Grossesse

Aucune étude n'a été conduite chez l'animal pour déterminer les effets du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide sur la fonction de reproduction chez la femme et le développement embryo-fœtal.

Les examens utilisant des radionucléides chez la femme enceinte entraînent également l'irradiation du fœtus. L'utilisation de Lutathera CA est contre-indiquée pendant une grossesse connue ou suspectée ou si une grossesse n'a pas pu être exclue, en raison du risque associé aux rayonnements ionisants (voir la rubrique «Contre-indications»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque pour le fœtus.

Allaitement

Il n'est pas établi si le lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide est excrété dans le lait maternel.

Un risque pour l'enfant allaité associé à des radiations ionisantes ne peut être exclu. L'allaitement doit être évité durant le traitement par ce médicament. Si le traitement avec Lutathera CA s'avère nécessaire pendant l'allaitement, l'enfant doit être sevré et l'allaitement doit être interrompu.

Fertilité

Aucune étude n'a été conduite chez l'animal pour déterminer les effets du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide sur la fertilité des deux sexes. Les radiations ionisantes du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide peuvent avoir des effets toxiques sur les gonades femelles et mâles entraînant une infertilité temporaire ou définitive. Une consultation génétique est recommandée si le patient ou la patiente souhaite avoir des enfants après le traitement. La cryoconservation de sperme ou d'ovules avant le traitement peut être proposée comme option pour les patients avant le traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Lutathera CA n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Néanmoins, l'état général du patient et les éventuels effets indésirables liés au traitement doivent être pris en compte avant de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité général de Lutathera CA a été établi sur des données groupées de patients ayant participé à des essais cliniques (NETTER-1 de phase III et les patients néerlandais de l'étude Erasmus de phase I/II) et à des programmes d'usage compassionnel.

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients recevant le traitement par Lutathera CA ont été les nausées et les vomissements qui se produisaient au début de la perfusion respectivement chez 58,9% et 45,5% des patients. La causalité des nausées et des vomissements est confondue avec les effets émétisant de la perfusion concomitante de solutions d'acides aminés administrée pour protéger les reins.

Compte tenu de la toxicité de Lutathera CA sur la moelle osseuse, les effets indésirables les plus attendus étaient liés à la toxicité hématologique: thrombopénie (25%), lymphopénie (22,3%), anémie (13,4%), pancytopénie (10,2%).

La fatigue (27,7%) et la perte d'appétit (13,4%) sont rapportées comme d'autres effets indésirables très fréquents.

Au moment de l'analyse finale de l'étude NETTER-1, après une durée de suivi médiane de 76 mois dans chaque groupe de l'étude, le profil de sécurité d'emploi est resté conforme au profil précédemment décrit.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés dans le Tableau 6 par fréquence et par classe de systèmes d'organes (MedDRA). Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 6: Fréquence des effets indésirables signalés dans les essais cliniques et au cours de la surveillance post-commercialisation

¹ Inclut asthénie et fatigue

² Inclut thrombocytopénie et diminution de la numération plaquettaire

³ Inclut lymphopénie et diminution de la numération lymphocytaire

⁴ Inclut anémie et diminution de l'hémoglobine

⁵ Inclut leucopénie et diminution du nombre de globules blancs

⁶ Inclut neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles

⁷ Inclut hypertension et crises hypertensives

⁸ Inclut arthralgie, douleur au niveau des extrémités, douleur dorsale, douleurs osseuses, douleur du flanc, douleur thoracique musculo-squelettique et douleur de la nuque

⁹ Inclut augmentation de la bilirubine sérique et hyperbilirubinémie

¹⁰ Inclut maux de tête et migraine

¹¹ Inclut réaction au site d'injection, hypersensibilité au site d'injection, induration au site d'injection, gonflement au site d'injection

¹² Rapporté dans la période suivant la mise sur le marché

*Augmentation de la gamma-glutamyltransférase

**Alanine aminotransférase

***Aspartate aminotransférase

****Phosphatase alcaline.

Effets indésirables rapportés spontanément (fréquence inconnue)

Les effets indésirables suivants proviennent de rapports spontanés de cas signalés avec Lutathera CA après la mise sur le marché (voir Tableau 6). Ces réactions ayant été rapportées spontanément à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'en évaluer la fréquence avec fiabilité. Pour cette raison, ces effets sont classés comme étant de fréquence inconnue. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes selon MedDRA. À l'intérieur de chacune des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de sévérité.

Affections du système immunitaire

Angio-œdème.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

En cas de surdosage, une augmentation de la fréquence des effets indésirables liés à la radiotoxicité est attendue.

En cas de surexposition aux rayonnements lors de l'administration de Lutathera CA, la dose absorbée par le patient doit dans la mesure du possible être réduite en augmentant l'élimination du radionucléide de l'organisme par une diurèse forcée et des mictions fréquentes et par une hydratation renforcée pendant les 48 premières heures suivant la perfusion. Il convient d'estimer la dose efficace administrée.

Il convient d'effectuer, toutes les semaines pendant les 10 semaines qui suivent le surdosage, les analyses suivantes:

·Surveillance hématologique: globules blancs, plaquettes et hémoglobine;

·Surveillance biochimique: créatinine sérique et glycémie.

Propriétés/Effets

Code ATC

V10XX04

Propriétés physiques

Le lutécium (¹⁷⁷Lu) se désintègre en hafnium (¹⁷⁷Hf) stable avec une demi-vie de 6,647 jours en émettant majoritairement des rayonnements β d'une énergie maximale de 0,498 MeV. L'énergie bêta moyenne est de 0,13 MeV. Des rayonnements photoniques (γ) de 0,113 MeV (6,2%) et 0,208 MeV (11%) sont également émis.

Le lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide est préparé en utilisant du ¹⁷⁷Lu qui contient une petite quantité de l'isomère nucléaire lutécium métastable (^177mLu). L'isomère ^177mLu a une demi-vie de 160,44 jours. L'isomère ^177mLu se désintègre partiellement (22,8%) par transition isomérique avec émission gamma et conversion électronique à l'état fondamental de Lu-177, et partiellement (77,2%) par émission bêta (40,8 keV) en hafnium-177 métastable (^177mHf) qui se désintègre immédiatement par de multiples émissions gamma et conversion électronique en ¹⁷⁷Hf stable. Tout déchet radioactif résultant de l'utilisation du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide doit tenir compte de la présence et de la quantité de cet isomère particulier pour une élimination appropriée.

Mécanisme d'action

Le lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide a une très forte affinité pour les récepteurs de la somatostatine de sous-type 2 (sst2). Il se fixe spécifiquement aux cellules malignes qui surexpriment les récepteurs sst2.

Le lutécium-177 est un radionucléide émetteur β moins dont la distance maximum de pénétration dans les tissus est d'environ 2,2 mm (moyenne de pénétration de 0,67 mm), ce qui est provoque la mort des cellules tumorales ciblées tout en ayant un effet limité sur les cellules voisines saines.

Pharmacodynamique

A la concentration utilisée (environ 10 μg/ml au total pour les formes libre et radiomarquée), le peptide oxodotréotide n'exerce aucun effet pharmacodynamique cliniquement significatif.

Efficacité clinique

Étude NETTER-1

L'étude NETTER-1 de phase III était une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée versus comparateur, comparant le traitement par Lutathera CA (4 doses de 7 400 MBq, une dose toutes les 8 semaines [± 1 semaine]) administré en concomitance avec une solution d'acides aminés associés aux meilleurs soins de soutien (octréotide 30 mg à libération prolongée [LP] après chaque dose de Lutathera CA et toutes les 4 semaines après la fin du traitement par Lutathera CA pour le contrôle des symptômes, remplacé par de l'octréotide à courte durée d'action durant les 4 à 6 semaines précédant l'administration de Lutathera CA) à une dose élevée d'octréotide LP (60 mg toutes les 4 semaines) chez les patients présentant des tumeurs carcinoïdes de l'intestin moyen, inopérables, progressives, surexprimant des récepteurs de la somatostatine. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression de la maladie (SSP) évaluée par le critère d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (critères RECIST V1.1) basée sur une analyse indépendante à l'aveugle des images. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité incluaient le taux de réponse objective (TRO), la survie globale (SG), le délai avant la progression de la tumeur (TPT), la sécurité et la tolérance du médicament et la qualité de vie liée à la santé (QdVLS).

Au moment de l'analyse principale, 229 patients ont été randomisés pour recevoir soit Lutathera CA (n = 116) soit la dose élevée de 60 mg de l'octréotide LP (n = 113). La randomisation était stratifiée par le score à la scintigraphie Octreoscan^® (Grade 2, 3 et 4) et la plus longue durée à dose constante d'octréotide reçue par les patients avant la randomisation (soit ≤6 ou > 6 mois). Les critères démographiques ainsi que les caractéristiques des patients et des pathologies étaient bien équilibrés entre les deux bras, avec un âge médian de 64 ans et un taux de 82,1% de patients blancs par rapport à la population totale.

Les résultats de l'analyse finale per protocole (date limite le 24 juillet 2015) sont présentés dans le Tableau 7.

Tableau 7: SSP observée dans le cadre de l'étude NETTER-1 de phase III chez les patients avec une tumeur carcinoïde progressive de l'intestin moyen – (ensemble d'analyse complet (EAC), n = 229)

n = nombre de patients, IC = indice de confiance, LP: libération prolongée.

Le graphique de Kaplan-Meier de la SSP pour l'ensemble d'analyse complet (EAC) est présenté à la Figure 3.

Figure 3: Courbes de Kaplan-Meier de la SSP pour les patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives de l'intestin moyen – (étude NETTER-1 de phase III; EAC, n = 229)

Les résultats de SG de l'analyse intermédiaire (date limite du 24 juillet 2015) et de l'analyse finale (date limite du 18 janvier 2021) sont présentés dans le Tableau 8.

Au moment de l'analyse finale de la SG, qui a eu lieu 5 ans après la randomisation du dernier patient (n = 231, date limite du 24 juillet 2015), la durée de suivi médiane dans chaque groupe de l'étude était de 76 mois. Les résultats finaux pour la SG n'ont pas atteint le niveau de significativité statistique.

Dans le groupe avec dose élevée d'octréotide LP, 22,8% des patients avaient reçu un traitement subséquent par ligand radiomarqué (dont lutécium [¹⁷⁷Lu]-oxodotréotide) dans les 24 mois suivant la randomisation et 36% avant la date limite finale pour la SG, ce qui, avec d'autres facteurs, a pu avoir une influence sur la SG dans ce sous-groupe de patients.

Tableau 8: Résultats de l'étude de phase III NETTER-1 pour la survie globale des patients présentant une tumeur carcinoïde progressive de l'intestin moyen (EAC)

La courbe de Kaplan-Meier de la SG pour l'ensemble d'analyse complet (EAC) à la date limite du 18 janvier 2021 est représentée à la Figure 4.

Figure 4: Courbes de Kaplan-Meier de la SG pour les patients atteints de tumeur carcinoïde progressive de l'intestin moyen - Date limite du 18 janvier 2021 (étude de phase III NETTER-1; EAC, n = 231)

En présence de risques non proportionnels, au moment de l'analyse finale de la SG, une analyse supplémentaire de la sensibilité (Restricted Mean Survival Time) a été réalisée pour estimer l'effet du traitement de manière plus approfondie (voir Tableau 8).

La qualité de vie liée à la santé (QdVLS) a été évaluée à l'aide du questionnaire de qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30) (instrument générique) et de son module tumeur neuroendocrine (EORTC QLQ-GI.NET-21).

Les résultats indiquent une amélioration de la qualité de vie globale liée à la santé jusqu'à la semaine 84, pour les patients du groupe de traitement par Lutathera CA par rapport aux patients du groupe de traitement par dose élevée d'octreotide LP.

Tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques exprimant les récepteurs de la somatostatine (TNE-GEP)

L'efficacité de Lutathera CA chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines (TNE) gastro-entéro-pancréatiques (GEP) et bronchiques exprimant les récepteurs de la somatostatine a été évaluée dans l'étude clinique Erasmus, monocentrique, non comparative, ouverte, dans laquelle le protocole thérapeutique de Lutathera CA consistait en 4 administrations par voie intraveineuse de 7 400 MBq chacune, en association avec une solution d'acides aminés. Lutathera CA était initialement administré dans le cadre d'un programme compassionnel suivant un protocole général de radiothérapie à récepteur peptidique, mené dans un seul centre aux Pays-Bas. Un protocole ultérieur spécifique à Lutathera CA a été rédigé huit ans après l'initiation de ce programme, permettant une collecte rétrospective des données même en l'absence de description spécifique de l'effectif total et de l'hypothèse testée. Au total, 360 patients ont été suivis à long terme et présentaient à l'initiation, une tumeur neuroendocrine gastro-entéro-pancréatique et bronchique (de l'intestin moyen 183, pancréatiques 133, bronchiques 19, de l'intestin postérieur 13, de l'intestin antérieur autres que bronchiques et pancréatiques 12). La moyenne d'âge était de 60 ans dont 51% d'hommes, 99,4% présentaient une fixation tumorale de l'Octreoscan ≥2 (5,6% (2)/62,8% (3)/31,1% (4)), 71,4% avaient un indice de Karnofsky ≥90 et 52% une médication concomitante avec des analogues de la somatostatine. Le taux de réponse objective déterminée par l'investigateur en tant que critère majeur d'efficacité, était de 45% (IC 95%: 40,50). La médiane de la durée de réponse était de 16,3 mois (IC 95%: 12,2, 17,8). Le taux de réponse objective le plus élevé a été observé chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines pancréatiques (61%, IC 95%: 52, 69) et le taux le plus faible chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines de l'intestin moyen (33%, IC 95%: 27, 41).

Pharmacocinétique

Absorption

Le médicament est administré par voie intraveineuse, il est donc immédiatement et complètement biodisponible.

Distribution

Afin de déterminer l'étendue de la fixation aux protéines plasmatiques du composé non radioactif (lutécium (¹⁷⁵Lu) oxodotréotide), une analyse a été effectuée sur du plasma humain et a mis en évidence qu'environ 50% du composé est lié aux protéines plasmatiques.

Il n'a pas été observé de trans-chélation du lutécium depuis le lutécium (¹⁷⁵Lu) oxodotréotide vers les protéines sériques.

Fixation aux organes

Dans les quatre heures suivant l'administration, la distribution du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide montre une fixation rapide dans les reins, les lésions tumorales, le foie et la rate et, chez certains patients, dans l'hypophyse et la thyroïde. L'administration concomitante d'une solution d'acides aminés diminue la fixation rénale favorisant ainsi l'élimination du produit radioactif (voir la «Mises en garde et précautions»). Les études de biodistribution montrent que le lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide est rapidement éliminé de la circulation sanguine.

Métabolisme

Biotransformation

L'analyse d'échantillons d'urine de 20 patients inclus dans l'étude ancillaire de dosimétrie, pharmacocinétique et ECG de l'étude NETTER-1 de phase III, il est démontré que le lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide est peu métabolisé et est excrété principalement sous forme inchangée par les reins.

L'analyse HPLC des échantillons d'urine collectés jusqu'à 48 heures après la perfusion ont montré un lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide inchangé à presque 100% dans la plupart des échantillons analysés (la valeur la plus faible étant supérieure à 92%), indiquant que le produit est éliminé dans les urines sous forme inchangée majoritairement.

Ces résultats confirment ceux précédemment observés dans l'étude Erasmus de phase I/II, au cours de laquelle l'analyse HPLC des échantillons d'urine collectés sur un patient 1 heure après l'administration de 1,85 MBq de lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide a mis en évidence que la majeure partie était excrétée (91%) sous forme inchangée.

Ces résultats sont corroborés par des données in vitro du métabolisme dans les hépatocytes humains, dans lesquels aucune dégradation métabolique du lutécium (¹⁷⁵Lu) oxodotréotide n'a été observée.

Élimination

Sur la base des données collectées lors des études Erasmus de phase I/II et NETTER-1 de phase III, l'élimination du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide est principalement rénale: environ 60% du médicament sont éliminés dans les urines dans les 24 premières heures et environ 65% dans les 48 premières heures qui suivent l'administration.

Evaluation in vitro du potentiel d'interaction

L'absence d'inhibition ou d'induction significative des enzymes CYP450 humaines, l'absence d'interaction spécifique avec la glycoprotéine P (transporteur d'efflux) ainsi qu'avec les transporteurs OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, et BCRP dans les études précliniques suggèrent que Lutathera CA présente une faible probabilité de causer d'autres interactions médicamenteuses significatives.

Données précliniques

Les études toxicologiques réalisées chez le rat ont démontré qu'une injection intraveineuse unique de jusqu'à 4 550 MBq/kg était bien tolérée et aucun décès n'a été observé. Lorsqu'il a été testé en une seule injection intraveineuse sur des rats et des chiens avec des doses respectivement de 20 000 µg/kg (rats) et 3 200 µg/kg (chiens), le composé froid (lutécium non radioactif (¹⁷⁵Lu) oxodotréotide) a été bien toléré chez les deux espèces et aucun décès n'a été observé. Aucune toxicité n'a été observée lors de l'administration répétée de quatre doses de composé froid une fois toutes les 2 semaines, respectivement de 1 250 µg/kg chez le rat et de 80 µg/kg chez le chien. Ce médicament n'est pas destiné à une administration régulière ou continue.

Les études de mutagénicité et de carcinogénicité à long terme n'ont pas été réalisées.

Des données non cliniques obtenues avec le composé froid (lutécium non radioactif (¹⁷⁵Lu) oxodotréotide) issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée et la génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Stabilité

Ce médicament doit être conservé au maximum 72 heures à partir de la date et de l'heure de calibration.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger des radiations ionisantes (blindage de plomb).

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

La conservation des produits radiopharmaceutiques doit être effectuée conformément aux réglementations nationales relatives aux produits radioactifs.

Remarques concernant la manipulation/Radioprotection

L'utilisation de substances radioactives chez l'Homme est réglementée par l'Ordonnance sur la radioprotection. Une autorisation délivrée par l'Office fédéral de la santé publique est nécessaire pour pouvoir utiliser des substances radioactives.

Lutathera CA doit être réceptionné, utilisé et administré uniquement par des personnes autorisées dans des services agréés. La réception, le stockage, l'utilisation, le transfert et l'élimination de Lutathera CA sont soumis aux réglementations en matière de radioprotection et autorisations appropriées des autorités compétentes.

Lutathera CA doit être utilisé avec les mesures de sécurité appropriées pour minimiser l'exposition au rayonnement. Les précautions d'asepsie appropriées doivent être respectées.

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation pour vérifier l'absence de particules, coloration et impuretés. Seules les solutions limpides et exemptes de particules peuvent être utilisées. Le flacon doit être éliminé si des particules/colorations/impuretés sont présentes Dans un but de radioprotection, l'inspection visuelle de la solution doit être effectuée derrière un écran blindé.

L'emballage doit être examiné quant aux dommages et la présence d'une contamination radioactive doit être établie au moyen d'un appareil de mesure de la radioactivité approprié. Si l'intégrité du flacon ou du récipient en plomb est compromise, le produit ne doit pas être utilisé. Lutathera CA ne doit pas être injecté directement dans une autre solution pour injection intraveineuse.

La quantité de radioactivité dans le flacon doit être mesurée à l'aide d'un activimètre étalonné avant et après chaque perfusion afin de confirmer que la quantité réelle de radioactivité qui sera administrée est identique à la quantité prévue au moment de la perfusion.

Les procédures d'administration doivent être effectuées de manière à minimiser le risque de contamination du médicament et l'irradiation des opérateurs. Un blindage adéquat est obligatoire et il est nécessaire de porter des gants imperméables lors de la manipulation du médicament.

L'administration des produits radiopharmaceutiques présente des risques pour l'entourage du patient en raison de l'irradiation externe ou de la contamination par les liquides corporels comme les urines, les selles, les vomissements, etc. Des mesures de protection adaptées contre les radiations doivent par conséquent être prises.

Il est conseillé au personnel de santé de limiter le temps de contact rapproché avec les patients ayant reçu Lutathera CA. L'utilisation d'écran de surveillance pour suivre les patients est recommandée. Étant donné la longue demi-vie du ¹⁷⁷Lu, il est d'autant plus important d'éviter les contaminations internes. Il est obligatoire d'utiliser des gants protecteurs de haute qualité (latex/nitrile) pour éviter tout contact direct avec le produit radiopharmaceutique (flacon/seringue). Afin de minimiser l'exposition aux radiations, les principes de temps, distance et protection doivent être toujours appliqués (en réduisant la manipulation du flacon et en utilisant le matériel fourni par le fabricant).

L'administration peut induire une exposition environnementale significative aux rayonnements.

Ceci pourrait concerner la famille proche des individus subissant le traitement ou la population générale. Par conséquent, les exigences de radioprotection doivent être respectées (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Afin d'éviter toute contamination, des précautions adaptées concernant l'activité éliminée par les patients doivent être prises en conformité avec les réglementations nationales.

Elimination des déchets

Le produit radioactif non utilisé ou les déchets ne doivent être éliminés que conformément aux prescriptions suisses de radioprotection en vigueur.

Lutathera CA peut contenir des traces de lutécium-177m (^177mLu < 0,1%) (demi-vie 160,44 jours). La présence de ^177mLu doit être prise en compte lors de l'élimination des déchets. Les déchets doivent être stockés de manière appropriée dès la date de péremption, jusqu'à ce que l'activité de ¹⁷⁷Lu et de possibles traces de ^177mLu soient inférieures aux valeurs fixées dans l'annexe 2 de l'Ordonnance sur la radioprotection.

Numéro d’autorisation

66580 (Swissmedic)

Présentation

Flacon en verre incolore de Type I, fermé par un bouchon en caoutchouc de bromobutyle et scellé par une capsule en aluminium.

Chaque flacon contient un volume variant de 20,5 à 25,0 ml de solution correspondant à une activité de 7 400 MBq à la date et à l'heure de perfusion.

Le flacon est placé dans un emballage en plomb assurant le blindage.

Catégorie de remise A.

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Janvier 2024